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功能驗證平臺

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功能驗證實驗介紹



功能驗證實驗是指:針對臨床發現的遺傳病疑似致病的新發突變基因或新發基因突變,通過實驗室的手段加以驗證的實驗模式,主要采用構建體內體外研究平臺,利用相應的分子實驗對突變發生后基因功能改變進行評估,以及其對生物體的影響加以評估。

根據OMIM基因圖譜統計,截至2019年10月22日,已經明確分子機制的遺傳病表型有6517種,已經明確存在引起表型改變突變的基因4164種,而且這一數字正在日益擴大,新的致病基因和致病機制正在被全球范圍內的醫生學者加以研究。

國內臨床醫生常常能在臨床工作中發現有研究意義的遺傳疾病和相應的基因突變,但是由于工作繁忙而缺乏時間和精力來進行科學研究,從實驗的選題到最終實驗的落實,需要專業的人士進行評估把關以及成本控制。

歷經一年的準備和試驗,賽福基因的功能驗證服務終于正式上線,賽福基因將采用一對一的個性化服務模式,為醫生提供基因功能驗證的整體解決方案。



功能驗證服務流程圖




基因功能驗證案例


基因功能驗證案例I


采用電壓鉗技術,對SCN8A 雙等位基因變體引起進展性和/或癲癇性腦病(DEE)進行研究。

Wengert E R, Tronhjem C E, Wagnon J L, et al. Biallelic inherited SCN8A variants, a rare cause of SCN8A‐related developmental and epileptic encephalopathy[J]. Epilepsia, 2019 Oct 17.


           


圖一、兩個患者家系圖,顯示兩個家系父母均攜有雜合的SCN8A的突變,且其臨床癥狀與其子女相比較為輕微。



圖二、一號家系突變導入細胞系后的功能改變,提示兩個突變均有對基因功能的影響,且影響程度不同。



圖三、二號家系突變導入細胞系后的功能改變,提示兩個突變均有對基因功能的影響,且影響程度不同。


結合臨床資料和細胞水平驗證,結果表明:在極少數情況下,SCN8A 誘導的DEE可能由于兩個變異體的遺傳所致,而這兩個變異體均表現出降低的通道活性。在這些家族中,雙等位基因遺傳的個體比雜合顯性遺傳的個體病情更為嚴重。


基因功能驗證案例II


采用突變敲入小鼠,對引起復發性Dravet綜合征的SCN1A 錯義突變進行研究。

Ricobaraza A, Mora-Jimenez L, Puerta E, et al. Epilepsy and neuropsychiatric comorbidities in mice carrying a recurrent Dravet syndrome SCN1A missense mutation[J]. Scientific Reports, 2019 Oct 2;9(1)




圖一、突變敲入后的雜合小鼠的生理改變,提示小鼠雜合生存率降低。




圖二、突變敲入后的雜合小鼠的電生理改變(a),提示雜合小鼠的熱誘發癲癇閾值降低(b)。




圖三、突變敲入后的雜合小鼠的行為學改變,提示雜合小鼠的行為學改變。


實驗結果表明:SCN1A 錯義突變的敲入,引起了小鼠一系列的表型,提示了SCN1A 錯義突變的致病。


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